Бесплодие, невынашивание, привычный выкидыш - эти печальные проблемы не всегда связаны только с организмом женщины. О причинах иммунных нарушений репродукции и способах их установления рассказывает кандидат медицинских наук, руководитель московского Центра иммунологии и репродукции Игорь ГУЗОВ.

По статистике, 10 - 15 процентов всех беременностей оканчивается выкидышем. Вы можете о нем не знать - крошечный эмбрион погибает еще до наступления месячных. Та же картина с искусственным оплодотворением (ЭКО): заместительной гормонотерапией организм матери к предстоящей беременности подготовлен идеально, только расти, малыш!

В чем же дело?

Невынашивание, как и , - не какая-то отдельная болезнь. Это следствие неполадок и в репродуктивной системе, и вообще в организме будущих матери и отца. Это симптом: нормальное развитие плода под угрозой, а потому жизнь его невозможна. Причин тут несколько.

Беременность - уникальное явление: девять месяцев сосуществуют два абсолютно генетически разных организма - матери и плода. Ведь лишь наполовину ребенок наследует материнские клетки - остальные белки и гены отцовские, чужие. Их взаимодействие обеспечивают белки тканевой совместимости - это как бы маркеры на клетках, с помощью которых иммунная система женщины распознает своих и чужих.

Вне беременности иммунные клетки, циркулирующие в организме как разведчики, выслеживают на поверхности всех без исключения клеток белковый код - белки тканевой совместимости. И если обнаруживаются клетки с измененной структурой (это занесенные микробы или измененные клетки самого организма), организм немедленно выдает - атипические клетки уничтожаются. Кстати, это ключевой момент в развитии онкозаболеваний, и вопросы повышения иммунитета у врачей-онкологов едва ли не на первом месте.

При беременности, если бы процесс был таким однозначным, плод неизбежно погибал бы - внутри "чужие" клетки! Но этого не происходит - во время беременности плод и его клеточные структуры неразличимы для иммунной системы материнского организма. Иначе - существует биобарьер на пути клеток-бойцов за иммунное единообразие, и беременность развивается и оканчивается счастливо.

Иммунологическое взаимодествие

Однако современные исследования выявили - барьер этот мнимый: либо гуморальный иммунитет матери включается, и вырабатываются антитела на фактор плода, либо клеточный - клетки недовольны пришельцами, и иммунный ответ следует незамедлительно - отторжение (выкидыш). Но все не так однозначно - так же, как функциям всех органов свойственны возбуждение и торможение, так и в иммунной системе может включаться и активное отторжение, и иммунологическая толерантность (совместимость). Она-то и позволяет сохранить трансплантат - именно так рассматривают будущего ребенка иммунологи. Эта дилемма иммунной системы определяет причины невынашивания, что выражается или в сбоях иммунной регуляции организма, или в нарушениях иммунологического взаимодействия между организмами матери и плода.

Лишь к концу 80-х годов ученые вплотную подошли к решению проблем невынашивания, и возникло новое направление на стыке акушерства, гинекологии и перинатологии - иммунология репродукции. И хотя теория накопила немало ценной информации, буквально рвущейся к практике, ввести в лечебный обиход новые знания пока сложно - тормозят дело банальное отсутствие средств и организации обследования пациенток. По крайней мере, в нашей стране.

А между тем практическая помощь оказывается все успешнее. По всем группам иммунных нарушений. Например, аутоиммунные нарушения матери. Это ревматизм, заболевания почек и мышечной системы, аллергические реакции, наконец, тяжелое аутоиммунное заболевание системная красная волчанка. В этих случаях в организме возникают извращенные иммунные реакции, когда антитела (белки) направлены против собственных тканей. Провоцирует их активность плохая наследственность или тяжелые инфекции, и в таких случаях беременность под угрозой.

Однако специальный анализ крови может вовремя определить сбой, суть которого - нарушение кровообращения в мелких сосудах плаценты - оболочки зарождающейся жизни. Этот микротромбоз можно распознать и лечить на самых ранних сроках, и тогда не прерывается и развивается по всем физиологическим законам до конца. Этот путь перспективен, что доказывает простое уравнение: чем выше уровень антител (по-научному они называются антифосфолипиды), тем вероятнее выкидыш - более 80 процентов. А при своевременном назначении специального лечения, направленного на снижение свертываемости крови, вероятность донашивания беременности составляет тоже 80 процентов!

Успех определяется воздействием не на причину, а на следствие - разжижая кровь аспирином, мы восстанавливаем нормальное кровообращение между матерью и плодом. Кстати, раньше, лет десять назад аспирин применялся в неоправданно больших дозах, что нередко приводило к нарушениям питания мозга и верхней части ребенка. Сегодня такие аномалии исключены - аспирин берется в дозах, в 10 - 15 раз меньших, чем стандартная норма. Для усиления аспиринового эффекта применяют гепарин - это естественное вещество редко вызывает аллергические реакции, не проходит через плаценту, так что какие-либо воздействия на плод невозможны, а эффект полезного аспирина удваивается.

Еще одна причина невынашиваемости - антитела, направленные на клеточные ядра. Опасность тут возрастает потому, что они легко проникают через плаценту и составляют угрозу для клеток плода. И такие нарушения можно диагностировать на ранних сроках и успешно лечить.

Аллоиммунные причины невынашивания беременности

Гораздо сложнее бороться с аллоиммунными нарушениями - тут речь о взаимоотношениях матери и плода как части отцовского организма. Чтобы беременность успешно развивалась, она должна быть распознана и признана иммунной системой матери. Если же материнские клетки вяло, неохотно реагируют на вновь прибывших - это белки, унаследованные от отца клетки сперматозоидов, - реакция совместимости задерживается, и даже может пропустить сигнал отторжения - чужое! И снова несостоявшаяся беременность.

Самое печальное, что это стойкий механизм: выкидыши подряд в такой ситуации - частое явление. Но есть специальные тесты, позволяющие распознать сходства или различия между организмом матери и плода. Если реакция на плод замедленная (это можно определить по уровню антител в крови), то, специальным образом можно провести иммунизацию матери лимфоцитами отца.

Плод генетически, а следовательно и иммунологически, чужероден организму матери из-за наличия в его геноме отцовских генов. Таким образом, он фактически представляет аллотрансплантат, который в соответствии с законами иммунологии должен быть отторгнут. Однако сам факт существования плацентарных животных свидетельствует о том, что в данном случае непреложные законы иммунологии каким-то образом удается обойти. Более того, судя по осложнениям, возникающим при беременности сингенным плодом (такое возможно в экспериментах с генетически чистыми линиями животных), генетические различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию беременности.
Различия между матерью и плодом по генам гистосовместимости играют важную роль, о чем свидетельствуют данные о зависимости размера плаценты от степени таких различий. При развитии сингенного плода плацента имеет минимальный объем, по мере усиления различий по генам гистосовместимости ее размер увеличивается, а при предварительной иммунизации самки антигенами полового партнера размер плаценты плода превышают нормальный.
Предположение о слабой экспрессии в тканях плода антигенов гистосовместимости в силу «иммунологической незрелости» было довольно быстро отвергнуто, поскольку обнаружено, что в тканях плода антигены MHC экспрессируются уже на ранних стадиях эмбриогенеза. В конечном счете общепринятым стало представление о плоде как своеобразном иммунологически привилегированном органе. Природа этой привилегированности до сих пор до конца не раскрыта, но очевидно, что она совершенно уникальна, хотя и полностью вписывается в известные иммунологические закономерности. В значительной степени привилегированное положение плода обусловлено структурой плаценты и наличием или отсутствием в ней иммунологически значимыми факторов (рис. 4.19).
Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте
Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта (части плаценты, относящейся к организму плода), не экспрессирующего молекулы MHC. Отсутствие в нем молекул MHC-II не вызывает удивления, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы MHC-I экспресируются всеми ядросодержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание.

Рис. 4.19. Факторы, противостоящие отторжению плода, в оболочках плаценты. Схематично представлена локализация в различных слоях плаценты факторов, предотвращающих развитие реакции отторжения плода как аллотрансплантата

Молекулы MHC-I - HLA-A и HLA-B отсутствуют на клетках внешней оболочки - синцитиотрофобласта, а также на клетках ворсинчатого цито- тотрофобласта. Молекулы HLA-C на клетках трофобласта экспрессируются. Биологический смысл этого «исключения из правила» пока неясен. В трофобласте выявлены особенности транспорта цитозольных пептидов, препятствующие их встраиванию в молекулы MHC, без чего невозможно формирование стабильной молекулы MHC-I. Таким образом, механизмы, препятствующие экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта, связаны с посттранскрипционным уровнем формирования макромолекул. Показано, что экспрессия молекул MHC-I на клетках трофобласта блокирована настолько надежно, что не индуцируется даже при действии интер- феронов.
В то же время на клетках цитотрофобласта, особенно ворсинчатого, выявлены «неклассические» молекулы MHC-I, относимые к подклассу Ib - HLA-E и HLA-G, в меньшей степени - HLA-F. Для этих молекул характерен ограниченный полиморфизм и, по-видимому, они не участвуют в презентации антигенов. Зато их распознают ингибиторные молекулы NK-клеток, а также у5Т-клеток и некоторых других лимфоцитов: молекулу HLA-G распознают рецепторы LILRB1, а HLA-E - рецетпоры CD94/NKG. Распознавание обусловливает генерацию сигналов, блокирующих цитолитическую активность лимфоцитов и другие проявления их активности. В результате альтернативного сплайсинга формируется несколько изоформ молекул HLA-G; изоформы 1-4 связаны с мембранами, изоформы 5-7 сек- ретируются в среду и также выявляются в плаценте. Спектр клеток трофобласта, вырабатывающих растворимую форму HLA-G, шире спектра клеток,

экспрессирующих мембранную форму этой молекулы. Как мембранные, так и растворимые (особенно G5) изоформы молекулы HLA-G способны блокировать активность лимфоцитов, несущих соответствующие рецепторы, прежде всего естественных киллеров. Зарегистрировано подавление под влиянием HLA-G способности цитотоксических лимфоцитов секретиро- вать IFNy и усиливать секрецию TGFp.
Таким образом, важный механизм, предотвращающий отторжение плода как аллогенного трансплантата - особый характер экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта (отсутствие экспрессии классических молекул MHC, представляющих антигенный пептид, и экспрессия или секреция молекул, блокирующих активность естественных киллеров), что предотвращает сенсибилизацию организма матери антигенами плода и обеспечивает блокаду естественных киллеров.
Тем не менее, есть многочисленные свидетельства того, что до иммунной системы матери доходят иммуногенные сигналы от плода, о чем свидетельствует накопление в сыворотке рожавших женщин антител против HLA и других антигенов плодов, причем уровень и разнообразие этих антител возрастает с увеличением числа беременностей. Признаки сенсибилизации к антигенам плода проявляются и на Т-клеточном уровне. Однако эта сенсибилизация в норме не приводит к развитию реакции отторжения. Это обусловливает необходимость рассмотрения состояния различных звеньев иммунной системы матери, а также околоплодных оболочек - как материнских, так и плодных. Нет сомнений, что некоторые особенности иммунологической реактивности матери обусловлены эндокринными перестройками. Прогестерон, хорионический гонадоторопин и другие гормоны, уровень которых повышается при беременности, способствуют сдерживанию реакций, направленных на отторжение плода, однако эффект гормонов явно недостаточен для сохранения беременности MHC-несовместимым плодом, и большинство факторов сдерживания формируется в процессе морфогенеза плаценты в соответствии с законами функционирования и регуляции иммунной системы.
Клетки врожденного иммунитета в плаценте
Макрофаги присутствуют в плодных и материнских компонентах плаценты. На долю этих клеток приходится 10-20% лейкоцитов, содержащихся в децидуальной оболочке, где выявляют активированные формы макрофагов, однако синтез ими провоспалительных цитокинов IL-1, TNFa, IL-6, IL-8 ограничен. Эти цитокины имеют несомненные потенции к повреждению и отторжению плода. Они играют ключевую роль в нарушении беременности, вызванной инфекциями.
Дендритные клетки присутствуют в материнской части плаценты. Они представлены незрелыми и зрелыми миелоидными дендритными клетками. Преобладающий функциональный вариант - клетки DC2-rarn, ответственные за индукцию анергии Т-лимфоцитов. На дендритных клетках, как и на макрофагах, обнаружены молекулы ILT2 и ILT4, выступающие в качестве рецепторов молекул HLA-G. Дендритные клетки и макрофаги плаценты активно поглощают клетки неворсинчатого трофобласта, подвергающиеся апоптозу, что рассматривают как этап индукции иммунологической толерантности матери к антигенам плода, унаследованным от отца. Наконец, для АПК плаценты, прежде всего дендритных, характерен высокий уровень активности индолил-2,3-дезоксигеназы. Как известно, этот фермент катализирует превращение триптофана в N-формилкинуренин, который затем превращается в кинуренин. При этом формируется микроокружение, дефицитное по триптофану, - аминокислоте, лимитирующей биосинтез белка. Такое микроокружение характерно для участков локальной иммуносупрессии.
Содержание NK-клеток в децидуальной оболочке достигает 20-30% от числа клеток костномозгового происхождения. Практически всю популяцию образуют NK-клетки фенотипа CD56bright CD16-. Иногда их выделяют в особую субпопуляцию маточных NK-клеток (uNK). Выше уже было отмечено (см. раздел 2.4.1), что клетки с таким фенотипом активно секретируют цитокины, прежде всего IFNy, но обладают ограниченной цитолитической активностью. Проявлению активности естественных киллеров способствует экспрессия на клетках плода и трофобласта стрессорных молекул MICA и MICB, служащих индукторами активации NK-клеток, при отсутствии на них классических молекул MHC-I. Однако активность NK-клеток в трофобласте блокируется неклассическими молекулами HLA-G и HLA-E, экспрессируемыми клетками трофобласта, а также растворимыми формами этих молекул. Аналогичной, хотя и менее выраженной функцией обладают у5Т-клетки, содержание которых в трофобласте существенно повышено (до 25% против 2-3% в кровотоке). Однако роль у8Т-, как и NKT-клеток, в плаценте связана, скорее всего, со сдерживанием реакции отторжения, поскольку этим клеткам свойственна регуляторная функция, активно проявляемая ими в слизистых оболочках.
Особенности дифференцировки Т-клеток в организме беременных и в плаценте
Содержание Т-лимфоцитов в децидуальной оболочке достаточно высоко в начальный период после ее формирования, но к концу беременности их содержание снижается до 5-8% от числа клеток костномозгового происхождения. Значительная часть этих клеток (до 30%, против 5-8% в нормальной крови) экспрессирует мембранные молекулы HLA-DR, т.е. находится в активированном состоянии. Т-клетки представлены как CD8+, так и CD4+ лимфоцитами. Несмотря на отсутствие экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта, среди CD8+ Т-лимфоцитов есть клетки, специфичные к антигенам плода, т.е. потенциальные киллеры, способные повредить ткани плода. Их проникновение в плод предотвращается с помощью механизма, проявляющегося при защите иммунологически привилегированных зон (см. выше): клетки трофобласта экспрессируют молекулы семейства TNF, способные индуцировать апоптоз клеток, несущих соответствующие рецепторы. Так, на клетках трофобласта обнаружены молекулы FasL, TRAIL, способные через взаимодействие соответственно с рецепторами Fas- (CD95) и DR-5 вызывать апоптоз эффекторных Т-клеток. Кроме того, активность Т-клеток подавляется в связи с дефицитом триптофана в микроокружении, о формировании которого говорилось выше.
Как известно, субпопуляции хелперных Т-лимфоцитов определяют направление развития иммунного ответа, которое обычно соответствует потребностям организма. При реакции на аллогенный трансплантат (в качестве аналога которого можно рассматривать плод) преобладает их дифференцировка в TM-клетки - продуценты IFNy. При беременности на системном уровне соотношение субпопуляций Т-хелперов изменяется незначительно и при этом выявляют лишь некоторое предпочтение диф- ференцировки в ^2-клетки в ущерб Th1- и ThH-хелперам. В децидуальной оболочке плаценты TW-клеток практически нет (вероятно, вследствие блокады их дифференцировки в региональных лимфатических узлах), тогда как ^2-клетки присутствуют, и их дифференцировка в региональных лимфатических узлах полностью сохранена. О реальной опасности TW-клеток и их продуктов для вынашивания плода свидетельствуют данные экспериментов с введением в плаценту мышей предварительно индуцированных TW-клеток: это приводит к выкидышу. Аналогичное введение ^2-клеток такого эффекта не вызывает. Решающую роль в реализации такого действия TW-клеток играет секретируемый ими IFNy, введение которого само по себе вызывает прерывание беременности.
Уже давно постулировали защитную роль супрессорных клеток, которые должны развиваться или аккумулироваться в плаценте. Данные, напрямую подтверждающие эти представления, получены после открытия естественных регуляторных Т-клеток. Содержание CD4+ CD25 + Foxp3+ клеток (регуляторные Т-лимфоциты) в циркулирующей крови беременных достигает максимума во II триместре беременности. После родов содержание этих клеток уже не отличается от нормы. Содержание функционально активных регуляторных CD4+ CD25+ Foxp3+ Т-клеток возрастает также в децидуальной оболочке, т.е. в зоне непосредственного контакта с тканями плода: на их долю приходится 14% от числа децидуальных CD4+ Т-лимфоцитов (в норме в периферической крови - около 5%). Развитию регуляторных Т-клеток в плаценте способствуют толеро- генные дендритные клетки. При самопроизвольном выкидыше содержание регуляторных T-клеток в плаценте существенно ниже. Накопление в плаценте регуляторных T-лимфоцитов не происходит у мышей, генетически предрасположенных к развитию спонтанных абортов, причем перенос им CD4+ CD25+ Т-клеток от нормальных сингенных животных предотвращает аборты.
Помимо естественных регуляторных клеток иммунопротективную роль в плаценте играют индуцированные (адаптивные) регуляторные Т-лим- фоциты типов Th3 и Tr1. Эти клетки секретируют супрессорные цитокины IL-10 и TGFp, подавляющие активность TM-клеток и их цитокинов. Дополнительную регуляторную роль играют естественные регуляторные Т-клетки типов NKT и у5Т, о которых уже говорилось.
Таким образом, динамика численности субпопуляций Т-лимфоцитов свидетельствует о предотвращении проникновения в плаценту или развития в ней TW-клеток, агрессивных в отношении плода, и накоплении естественных регуляторных клеток, предупреждающих развитие реакции отторжения.

В-клетки, гуморальный иммунитет и система комплемента
Исходное содержание В-клеток в децидуальной оболочке невелико (как и в кровотоке матери). Оно существенно возрастает в процессе беременности, достигая 13% в поздние сроки. Уже упоминалось о разнообразном спектре антител, в том числе направленных против молекул HLA (особенно I класса), - «следа» предшествующих беременностей. Развитию гуморального иммунного ответа, в том числе в зоне контакта матери и плода, способствует наличие ^2-клеток. Полагают, что подобно тому, как это происходит при иммунологических реакциях на аллотрансплантат или опухоль, антитела не только не играют существенной деструктивной роли, но даже предохраняют клетки плода от повреждения факторами клеточного иммунитета.
Широко известный и, возможно, единственный пример повреждающей роли антител, синтезируемых в организме матери и направленных против антигенов плода, - анти^^антитела, вызывающие гемолитическую болезнь новорожденных (см. раздел 4.5.2.1). Пока трудно сказать, почему среди огромного множества антигенов, различных у плода и матери, именно резус-антигены (особенно D) не только оказываются иммуногенными, но и определяют деструктивный эффект гуморального иммунитета. Вероятно, одна из причин - высокая чувствительность эритроцитов, на которых локализуется этот антиген к комплементзависимому лизису. Особое место этого антигена среди эритроцитарных аллоантигенов, по-видимому, обусловлено его наибольшей иммуногенностью.
Систему комплемента, безусловно, нужно рассматривать в ряду потенциальных эффекторных факторов повреждения плода, особенно если учесть синтез антител, способствующих проявлению его активации по классическому пути на клетках плода. Серьезный барьер для транспорта антител и активации комплемента - трофобласт. В клетках трофобласта активно функционирует система контроля и инактивации комплемента: на них повышен уровень экспрессии молекул CD46, CD59, фактора DAF, относящихся к этой системе.
Материал, приведенный выше, свидетельствует о том, что, несмотря на наличие трофобластного барьера, изолирующего MHC-несовместимый плод от иммунной системы матери, существует реальная возможность сенсибилизации матери антигенами плода. Для предотвращения этого в плаценте реализуются разнообразные защитные механизмы, пресекающие развитие иммунных атак. Среди таких механизмов особенно нужно выделить механизмы, направленные против синтеза провоспалительных и TW-цитокинов, способствующих отторжению чужеродных тканей. Напротив, выработка их антагонистов - супрессорных и ^2-цитокинов - поддерживается. Наконец, первостепенную роль в защите плода играет целая система регуляторных Т-клеток, мобилизуемых в зону контакта плода и матки или формирующихся местно. Эти клетки активно блокируют проявления иммунной агрессии против плода.
В результате, хотя при беременности происходят разнообразные иммунные процессы, свидетельствующие о распознавании иммунной системой матери антигенов плода, эти процессы не являются деструктивными. Более того, определенная степень иммунной активации даже благоприятна для поддержания беременности. Среди иммунологических причин выкидышей наряду с факторами, обусловленными тканевой несовместимостью, фигурирует отсутствие или недостаточная выраженность антигенных различий, в первую очередь различий по системе MHC. Акт родов имеет в своей основе (наряду с гормональными) факторы иммунологической природы, в первую очередь, снятие запретов на иммунную реакцию отторжения вследствие быстрого снижения содержания регуляторных Т-клеток. Поэтому в механизме родов определенная роль принадлежит иммунологическим механизмам отторжении несовместимых тканей.

Плод отличается от матери по антигенам гистосовместимости. Однако этот аллогенный «трансплантат» не отторгается до окончания внутриутробного развития.

Антигенные различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию плода. При выраженных различиях матери и плода по антигенам гистосовместимости масса плаценты (плодного пузыря, детского места) больше. При совпадении по антигенам главного комплекса гистосовместимости (МНС) обоих родителей (это может быть при близкородственных браках) у потомства возрастает вероятность наследственных болезней и врожденных аномалий.

В то же время ткани эмбриона и ткани плаценты, трансплантированные вне матки, отторгаются как чужеродные.

Механизм взаимной толерантности лимфоидной системы матери и плода окончательно не выяснен, однако, некоторые соображения и факты на этот счет имеются.

Роль буфера между двумя иммунными системами выполняет плацента. Между организмам матери и плода постоянно осуществляется обмен потенциально иммуногенными материалами. Из этого следует, что иммунологический барьер в системе мать-плод преодолевается главным образом посредством индукции состояния толерантности организма матери к чужеродным антигенам плода. Доказательством тому служит тот факт, что плодовые и отцовские кожные трансплантаты, пересаженные самкам во время беременности и в течение некоторого периода после родов, выживают у них дольше, чем у небеременных животных.

В норме при беременности иммунная система находится в равновесии с реактивностью, так как межплацентарный переход антигенов может обусловить два противоположных состояния – толерантность и сенсибилизацию.

Проникшие через плаценту антигены плода могут индуцировать иммунный ответ матери. В определенном проценте случаев в сыворотке крови беременных обнаруживаются антитела и лимфоциты к антигенам отца и плода.

При токсикозах беременности происходит сенсибилизация к антигенам плаценты, печени, почек и других органов плода. Однако реакций трансплантационного иммунитета при нормально протекающей беременности не наблюдается.

Иммунологический гомеостаз в системе мать-плод поддерживается определенными, выработанными в процессе эволюции механизмами.

Реактивность лимфоцитов матери к клеткам плода и лимфоцитам отца значительно снижена. Сыворотка матери ингибирует реакцию бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) аутологичных (материнских) лимфоцитов как в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ) матери и плода, так и на фитогемагглютенин (ФГА): лимфоциты беременных женщин в присутствии ее же сыворотки не оказывают цитотоксического действия на лимфоциты мужа и блокируют реакцию торможения миграции макрофагов матери к антигенам плаценты. Отмытые лимфоциты матери реагируют на антигены плода в реакции СКЛ. Через некоторое время после рождения ребенка факторы, тормозящие реакции лимфоцитов на чужеродные антигены, из сыворотки крови исчезают.

Примечание . Фитомитогены выделяют из растений, например: фитогемагглютенин (ФГА) – общее название митогенов и агглютенинов растительного происхождения. В настоящее время чаще применяется термин «лектины». Лектин (гликопротеид) экстагируемый из обыкновенной фасоли, обладающий митозостимулирующим действием. Активирует, преимущественно, Т-лимфициты, но при определенных условиях является митогеном также для В-лимфоцитов.

Блокирующая активность сыворотки, наиболее высокая в последнем периоде беременности, связана с IgG и, возможно, также с содержащимся в сыворотке матери плодным белком - a-фетопротеином . Материнские антитела (IgG) блокируют трансплантационные антигены на поверхности лимфоцитов плода и тем самым предотвращают развитие иммунной реакции. Действие a-фетопротеина неспецифично.

Блокирующие вещества содержатся также в плаценте. Плацентарный глобулин обладает иммунодепрессивной активностью. Он ингибирует ответ лимфоцитов матери и плода на антигенные стимулы и на неспецифические митогены, подавляет реакцию в СКЛ матери и плода. Плацентарные IgG материнского происхождения, срабатывает феномен «иммунологического усиления». (Явление «иммунологического усиления» обусловлено адсорбцией антител против антигенов гомологического трансплантата на его клетках, что может препятствовать контакту с этими клетками сенсибилизированных лимфоцитов).

Блокада антигенов клеток трофобласта и плаценты может быть обусловлена влиянием слоя фибриноида (фибрина), покрывающего поверхностные мембраны клеток у некоторых видов животных. Фибриноидный слой препятствует врастанию сосудов матери и защищает трофобласт от повреждающего действия антител и лимфоцитов матери, так как у беременных самок в лимфоидной ткани содержатся лимфоциты, способные оказать цитотоксическое влияние на ткани плода in vitro и вызвать реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) in vivo.

В плаценте осуществляется также нейтрализация материнских противоплодных антител класса G, способных преодолевать плацентарный барьер. Нейтрализация обеспечивается благодаря наличию в плаценте большого количества F С -рецепторов. Антитела связываются в плаценте присутствующими здесь растворимыми плодными антигенами и образующиеся иммунные комплексы фиксируются на F С -рецепторах.

Антитела матери к антигенам плода нейтрализуются также растворимыми антигенами плода, содержащимися в околоплодных водах.

Плацента продуцирует медиаторы (g-глобулины, a-фетопротеины, a 2 -макроглобулины) тормозящие различные звенья иммунного ответа, а клетки трофобласта способны активно фагоцитировать чужеродные вещества.

Несовместимость матери и плода по многим антигенам - неизменный атрибут беременности, так как плод для материнского организма является "аллотрансплантатом", наследовавшим 50 % своих генов от отца.

Изосерологическая несовместимость крови матери и плода имеет несколько форм.

• · Изосерологическая несовместимость крови матери и плода по системе резус (резус-конфликт) - развивается при беременности резус-отрицательной женщины резус-положительным плодом. Обусловливает 95% всех случаев несовместимости крови матери и плода, имеющих клинические проявления. Чаще всего первая беременность в таком случае протекает без осложнений, а резус-конфликт возникает при беременности данной женщины втором резус-положительным плодом.
• · Изосерологическая несовместимость крови матери и плода по системе АВ0. Чаще всего наблюдается в случае, если мать имеет 0(I) группу крови, а плод - A(II) (до 40% всех случаев несовместимости крови матери и плода по АВ0). Гемолитическая болезнь плода (разрушение эритроцитов (красных клеток крови плода иммунной системой матери)) развивается только в 2,5% случаев несовместимости крови матери и плода по АВ0 и протекает в значительно более легкой форме, чем при резус-конфликте.
• · Изосерологическая несовместимость крови матери и плода по другим системам крови. Система Kell-cellano: конфликт возникает, если беременная женщина не имеет на поверхности своих эритроцитов (красные клетки крови) белка Kell-1, а плод имеет. Более половины таких беременностей осложняется особенной гемолитической болезнью плода, тяжесть течения которой не связана с уровнем антител (защитных белков) против эритроцитов плода в крови матери. При несоответствии крови матери и плода по системе Kell не происходит гемолиза (разрушение эритроцитов плода). Плод страдает от анемии (малокровие), потому что иммунная система матери в случае Kell-конфликта подавляет производство эритроцитов плода.

Возможные причины изоиммунизации:

• · инфекционные заболевания во время беременности (ОРЗ, грипп)
• · гестозы, при которых происходит нарушение целостности ворсин хориона
• · внематочная беременность
• · самопроизвольный аборт на сроке беременности более 32 дней (46 дней после предшествующей менструации)
• · медицинский аборт
• · нормальные роды (рождение резус-положительного ребенка резус-отрицательной матерью при групповой совместимости) - поступление в кровоток матери пуповинной крови
• · оперативное вмешательство в родах (ручное отделение плаценты)
• · кесарево сечение
• · переливание резус-положительной крови в прошлом
• · внутриутробная сенсибилизации (известная под названием «бабушкина теория»), когда резус - отрицательная беременная сенсибилизировалась при рождении резус-положительными клетками матери (составляет 2% всех случаев резус-сенсибилизации)
• · амниоцентез

При первой беременности и, соответственно первом проникновении чужеродного антигена, организм беременной начинает синтезировать антитела класса Ig M. Эти иммуноглобулины по своим серологическим свойствам относят к полным антителам. Полные антитела имеют большую молекулярную массу и плохо проникают через плаценту, поэтому играют второстепенную роль при развитии патологии у плода. Как правило, во время первой беременности резус-конфликт развивается редко, т.к. в подавляющем большинстве случаев количество попадающих в кровь матери эритроцитов плода невелико и недостаточно для возникновения вторичного иммунного ответа. Частота дородовой первичной изоиммунизации в течение первой резус-несовместимой беременности составляет менее 1%.

Наиболее вероятное время получения первичного стимула - послеродовой период. Различные оперативные вмешательства (ручное отделение плаценты, кесарево сечение) значительно увеличивают возможность трансплацентарного перехода эритроцитов плода в кровоток матери и вызывают сенсибилизацию организма. Иммунизация к резус-фактору может наступить также после искусственных абортов, особенно в поздние сроки, или самопроизвольных выкидышей.

При повторных беременностях вероятность резус-конфликта повышается, т.к. в крови женщины находятся защитные антирезусные-антитела (клетки памяти), оставшиеся от прежней беременности, которые при последующем воздействии антигенов, быстро запускают вторичный иммунный ответ с выработкой в организме беременной антител класса Ig G и Ig A. Это неполные (блокирующие и агглютинирующие) антитела, способные проникать через плаценту благодаря своему малому размеру и вызывать гемолиз эритроцитов плода.

Для первичного иммунного ответа достаточно попадания 50-75 мл эритроцитов плода в кровь матери, для вторичного - 0,1 мл

Несовместимость матери и плода по системе АВ0 (Если мать имеет О(I) группу, а отец - А(II), В(III) или АВ(IV) смягчает течение беременности при резус-конфликте. Это связано с тем, что при попадании эритроцитов плода в кровь матери они быстро разрушаются материнскими анти-А и анти-В - антителами, поэтому антирезусные-антитела не успевают синтезироваться. Риск развития резус-сенсибилизации при резус положительном плоде и АВ0-несовместимости составляет 10-20% от риска при условии АВ0-совместимости.

Вследствие несовместимости организмов матери и плода по эритроцитарным антигенам развивается гемолитическая болезнь плода и новорожденного (эритробластоз). Болезнь может быть обусловлена несовместимостью плода и матери по резус-фактору или АВ0-антигенам.

резус конфликт кровь плод

Причина отравления вод океана.

Американские ученые из штата Мичиган полагают, что в качестве главной причины отравления вод Мирового океана ртутью являются бактерии.

Секрет выживания лягушек.

Американским ученым удалось выяснить, как лягушкам удается продолжать жить даже после глубокой заморозки.

Секрет долголетия ночницы.

Биологи уже давно считают, что продолжительность жизни животного определяется очень просто: чем оно больше, тем дольше живет.

Взаимоотношение материнского организма и плода

Страница 1

В настоящее время в результате исследований акушеров-гинекологов, эмбриологов, эндокринологов, иммунологов и других специалистов создана стройная теория функциональной системы мать - плод, имеющая очень большое значение для самой широкой акушерской практики. Обоснование и развитие этой концепции дало возможность с новых позиций оценить все те многообразные изменения, которые происходят в организме матери и плода при физиологически протекающей беременности.

В результате многочисленных теоретических и клинических исследований было установлено, что изменения состояния матери во время беременности активно влияют на развитие плода. В свою очередь состояние плода также небезразлично для матери. Доказано, что плод не является чем-то пассивным, как это считали ранее. От плода в различные периоды внутриутробного развития исходят многочисленные сигналы, посылаемые через различные системы его организма, которые воспринимаются соответствующими системами матери и под влиянием которых изменяется деятельность многих органов и функциональных систем материнского организма. Все это позволило обосновать стройную теорию о существовании во время беременности многозвеньевой системы мать - плод.

Что же в настоящее время понимают под функциональной системой мать - плод? Согласно мнению большинства учёных, система мать - плод является совокупностью двух, самостоятельных организмов, объединенных общей целью обеспечения правильного, физиологического развития плода. Действительно, конечным результатом физиологически протекающей беременности является рождение здорового ребенка. Поэтому вся деятельность организма женщины во время беременности должна быть направлена на максимальное обеспечение нормального развития плода и поддержание необходимых условий, обеспечивающих развитие плода по заданному генетическому плану.

Основным звеном, связывающим плод с матерью, является плацента. Однако этот орган, имеющий как материнское, так и плодовое происхождение, не имеет значения самостоятельной системы. И мать, и плод на определенной стадии развития могут существовать независимо от плаценты, однако плацента не может существовать вне системы мать - плод. Поэтому не совсем правы те ученые, которые пытаются говорить о возникновении во время беременности функциональной системы мать - плацента - плод.

Для того чтобы более наглядно представить себе, как функционирует во время беременности система мать - плод, необходимо отдельно рассмотреть важнейшие элементы этой системы применительно к организму как матери, так и плода и проследить, каким образом происходит взаимное влияние функциональных систем матери и соответствующих систем плода.

Ведущее значение в осуществлении восприятий импульсов, поступающих в материнский организм от плода, принадлежит нервной системе; При беременности нервные окончания матки (рецепторы) первыми начинают реагировать на многочисленные раздражения; поступающие от растущего плодного яйца. Уже давно было установлено, что матка содержит большое количество разнообразных нервных рецепторов (хемо-, механо-, баро-, осморецепторы). Раздражение этих рецепторов приводит к изменению деятельности центральной и вегетативной нервной системы матери, направленному на обеспечение правильного развития будущего ребенка.

Наибольшие изменения во время беременности претерпевает центральная нервная система (ЦНС). Начиная со второй половины беременности происходит прогрессирующее усиление тормозного процесса в Коре головного мозга, которое достигает своего максимума к моменту родов. Постоянное поступление в ЦНС импульсов из матки, обусловленных ростом и развитием плодного яйца, приводит к возникновению в коре головного мозга местного очага повышенной возбудимости, вокруг которого образуется поле торможения. Создается так называемая гестационная доминанта (доминанта беременности). Наличие гестационной доминанты клинически проявляется в некотором заторможенном состоянии беременной, преобладании у нее интересов, непосредственно связанных с рождением будущего ребенка.

Возникновение гестационной доминанты способствует правильному течению беременности и развитию плода. При появлении различных стрессовых ситуаций (страх, волнения, сильные переживания и пр.) в ЦНС беременной могут возникать другие очаги стойких возбуждений, что ослабляет действие доминанты беременности. А это в свою очередь нередко приводит к патологическому течению беременности и нарушениям развития плода. Именно поэтому всем беременным женщинам необходимо по возможности создавать оптимальные условия психического поко, я как на работе, так и в домашних условиях.

Наряду с изменениями в ЦНС большие изменения во время беременности происходят в эндокринном аппарате женщины. Как известно, уже в начале беременности хорионический гонадотропин трофобласта начинает тормозить продукцию передней долей гипофиза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. В то же время продукция пролактина во время беременности прогрессивно возрастает.